Semua Berbeda- Sahabat Blogger yang luar biasa, dalam kesempatan kali ini , saya ingin membagikan sebuah artikel yang berjudul
“Antibakteri yang menghambat sintesis dinding sel (Vankomsin)”
Banyak Antibakteri yang menghambat sintetis dinding sel
namun dalam artikel ini kita akan membahas satu persatu dalam hal ini adalah VANKOMSIN,
perlu diketahui juga bahwa ini adalah lanjutan dari artikel
dan pada artikel sebelumnya yang berjudul
berikut uraian artikelnya :
C. Vankomysin
Struktur kristal dari peptida pendek L-Lys-D-Ala-D-Ala (sel prekursor dinding bakteri, hijau) terikat untuk vankomisin (blue) melalui ikatan hidrogen. Dilansir Knox dan Pratt di Antimicrob. Agen. Chemother, 1990 1.342-1.347.
Vankomisin INN adalah antibiotik glycopeptide digunakan dalam profilaksis dan pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram-positif bakteri. Vankomisin pertama kali diisolasi pada tahun 1953 di Eli Lilly, dari sampel tanah yang diambil dari hutan pedalaman Kalimantan oleh seorang misionaris. Ini adalah antibiotik alami yang dibuat oleh bakteri tanah Actinobacteria spesies orientalis Amycolatopsis (sebelumnya ditunjuk Nocardia orientalis). Ini adalah senyawa kimia yang kompleks dan contoh senyawa relatif jarang alami haloorganic, mengandung dua atom klorin organik terikat.
Senyawa ini diproduksi industri fermentasi dan diberi nama generik vankomisin, berasal dari istilah "menaklukkan." Indikasi asli untuk vankomisin adalah untuk pengobatan penisilin -tahan Staphylococcus aureus, penggunaan yang tetap hidup selama bertahun-tahun oleh fakta bahwa senyawa harus diberikan secara intravena dan dengan demikian tidak disalahgunakan di luar rumah sakit, dan fakta bahwa organisme yang relatif lambat untuk berkembang untuk beradaptasi dengan itu, bahkan dalam percobaan.
Selama bertahun-tahun sejak penggunaan awal, vankomisin secara tradisional telah dicadangkan sebagai obat "last resort" , digunakan hanya setelah pengobatan dengan antibiotik lain telah gagal. Hari ini, vankomisin organisme resisten akhirnya menjadi umum (lihat MRSA ). Dengan demikian, vankomisin semakin mengungsi dari peran ini dengan antibiotik baru ( linezolid (Zyvox), daptomycin (Cubicin), quinupristin / dalfopristin (Synercid), dll).
v Sejarah
Vankomisin pertama kali diisolasi pada tahun 1953 oleh Edmund Kornfeld (bekerja di Eli Lilly) dari sampel tanah yang diambil dari hutan pedalaman Kalimantan oleh seorang misionaris. Organisme yang menghasilkan itu akhirnya dinamakan orientalis Amycolatopsis. Indikasi original untuk vankomisin adalah untuk pengobatan penisilin tahan Staphylococcus aureus.
Senyawa awalnya disebut senyawa 05.865, namun akhirnya diberi vankomisin nama generik, berasal dari "menaklukkan" panjang. Salah satu keuntungan yang cepat terlihat adalah bahwa staphylococci tidak mengembangkan resistensi yang signifikan meskipun bagian serial dalam media kultur yang mengandung vankomisin. Pesatnya perkembangan penisilin resistensi oleh stafilokokus menyebabkan senyawa yang cepat dilacak untuk disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 1958. Eli Lilly pertama kali dipasarkan hidroklorida vankomisin dengan nama dagang Vancocin dan sebagai COVANC dari Nucleus, India.
Vankomisin pernah menjadi pengobatan lini pertama untuk Staphylococcus aureus karena beberapa alasan:
Ia memiliki bioavailabilitas mulut yang buruk, melainkan harus diberikan intravena untuk sebagian besar infeksi.
β-laktamase-tahan semi-sintetik penisilin seperti methicillin (dan penerusnya, nafcillin dan kloksasilin ) yang kemudian dikembangkan, yang memiliki kegiatan yang lebih baik terhadap non-MRSA staphylococci.
Uji coba awal menggunakan bentuk murni awal vankomisin ("Mississippi lumpur"), yang ditemukan menjadi racun bagi telinga dan ke ginjal. Temuan menyebabkan ini vankomisin diturunkan ke posisi obat of last resort.
Pada tahun 2004, Eli Lilly lisensi Vancocin ke ViroPharma di AS, Flynn Pharma di Inggris, dan Aspen Pharmacare di Australia. The paten berakhir pada awal tahun 1980, FDA berwenang penjualan versi generik beberapa di Amerika Serikat, termasuk dari produsen Bioniche Pharma, Baxter Healthcare , Sandoz , Kemajuan Akorn dan Hospira.
Sebuah bentuk lisan dari vankomisin awalnya disetujui oleh FDA pada tahun 1986 untuk pengobatan Clostridium difficile diinduksi kolitis pseudomembranosa. Hal ini tidak secara lisan diserap ke dalam darah dan tetap dalam saluran pencernaan untuk memberantas C. difficle. Produk ini untuk saat dipasarkan oleh ViroPharma di Amerika Serikat.
Biosintesis
Biosintesis vankomisin terjadi melalui berbagai synthases protein nonribosomal (NRPSs). The enzim menentukan urutan asam amino selama perakitan melalui 7 nya modul. Sebelum Vankomisin dirakit melalui NRPS, para asam amino yang pertama dimodifikasi. L-tirosin diubah menjadi β-hydroxychlorotyrosine (β-hTyr) dan 4-hydroxyphenylglycine (HPG) residu. Di sisi lain, asetat digunakan untuk menurunkan 3,5 dihydroxyphenylglycine cincin (3,5-DPG).
Sintesis peptida Nonribosomal yang berbeda terjadi melalui modul yang dapat memuat dan memperpanjang protein oleh satu asam amino melalui amida pembentukan ikatan di lokasi kontak dari domain mengaktifkan. Setiap modul biasanya terdiri dari adenylation (A) domain, pembawa peptidil protein (PCP) domain, dan kondensasi (C) atau domain perpanjangan. Dalam domain A, asam amino spesifik diaktifkan dengan mengubah menjadi kompleks enzim siklase aminoasil melekat pada kofaktor 4'phosphopantetheine oleh thioesterification Kompleks ini kemudian ditransfer ke domain PCP dengan pengusiran AMP. Domain PCP menggunakan 4'-phosphopantethein terpasang prostetik kelompok untuk memuat rantai peptida tumbuh dan prekursor mereka. Organisasi modul yang diperlukan untuk biosynthesize Vankomisin ditunjukkan pada Gambar 1. Dalam biosintesis Vankomisin, domain modifikasi tambahan yang hadir, seperti epimerization domain (E), yang isomerizes asam amino dari satu stereokimia lain, dan domain thioesterase (TE) digunakan sebagai katalis untuk siklisasi dan rilis dari molekul melalui thioesterase pemotongan.
Satu set multienzymes (peptida sintase CEPA, CepB, dan CepC) bertanggung jawab untuk merakit heptapeptide tersebut. Organisasi CEPA, CepB, dan Cep C mirip synthases peptida lainnya seperti untuk surfactin (SrfA1, SrfA2, dan SrfA3) dan gramicidin (GrsA dan GrsB). Setiap sintase peptida mengaktifkan kode untuk asam amino berbagai dalam rangka untuk mengaktifkan setiap domain. Cepa kode untuk modul 1, 2, dan 3. CepB kode untuk modul 4, 5, dan 6. Dan kode CepC untuk modul 7. Ketiga synthases peptida yang terletak pada awal wilayah genom bakteri dihubungkan dengan antibiotik biosintesis dan mencakup 27 kb. [9]
Setelah molekul heptapeptide linear disintesis, Vankomisin harus menjalani modifikasi lebih lanjut, seperti oksidatif silang dan glikosilasi, dalam [trans klarifikasi diperlukan] oleh enzim yang berbeda, disebut sebagai enzim menyesuaikan, untuk menjadi biologis aktif. Untuk mengkonversi heptapeptide linear, delapan enzim, bingkai pembacaan terbuka (ORF) 7, 8, 9, 10, 11, 14, 18, 20, dan 21 yang digunakan. Enzim ORF 7, 8, 9, dan 20 adalah enzim P450. ORF 10 dan 18 acara untuk haloperoxidases nonheme [klarifikasi diperlukan]. Dan ORF 9 dan 14 diidentifikasi sebagai enzim hidroksilasi putatif. Dengan bantuan enzim, β-hidroksil kelompok diperkenalkan ke tirosin residu 2 dan 6, dan kopling terjadi untuk cincin 5, dan 7 cincin 4 dan 6, dan cincin 4 dan 2. Selain itu, haloperoxidase yang digunakan untuk melampirkan atom klorin ke cincin 2 dan 6 melalui proses oksidatif.
v Farmakologi dan kimia
Vankomisin adalah bercabang trisiklik glikosilasi peptida nonribosomal dihasilkan oleh fermentasi dari Actinobacteria spesies orientalis Amycolatopsis (sebelumnya ditunjuk Nocardia orientalis).
Vankomisin pameran atropisomerism - memiliki kimia yang berbeda beberapa rotamers karena pembatasan rotasi sebagian obligasi. Bentuk hadir dalam obat adalah termodinamika lebih stabil conformer dan, oleh karena itu, memiliki aktivitas lebih kuat.
v Mekanisme kerja
Vankomisin bertindak dengan menghambat tepat dinding sel sintesis dalam bakteri Gram-positif. Karena mekanisme yang berbeda dengan yang Gram-negatif bakteri menghasilkan sel mereka dinding dan berbagai faktor yang berhubungan dengan memasuki membran luar Gram-negatif organisme, vankomisin tidak aktif terhadap bakteri Gram-negatif (kecuali beberapa non-gonokokal spesies Neisseria ).
Yang besar hidrofilik molekul mampu membentuk ikatan hidrogen interaksi dengan D-alanyl-D-alanine gugus terminal NAM / NAG-peptida. Dalam keadaan normal, ini adalah interaksi lima poin. Ini pengikatan vankomisin ke D-Ala-D-Ala mencegah sintesis dinding sel dengan dua cara. Ini mencegah sintesis polimer panjang N-acetylmuramic acid (NAM) dan N-asetilglukosamin (NAG) yang membentuk untaian tulang punggung dari dinding sel bakteri, dan mencegah polimer tulang punggung yang berhasil membentuk dari silang dengan satu sama lain.
Mekanisme tindakan vankomisin dan perlawanan. Perhatikan bahwa diagram ini hanya menunjukkan salah satu dari dua cara tindakan vankomisin terhadap bakteri (penghambatan dinding sel cross-linking) dan hanya satu dari banyak cara bahwa bakteri dapat menjadi resisten untuk itu.
Vankomisin ditambahkan ke lingkungan bakteri ketika sedang mencoba untuk mensintesis dinding sel baru. Di sini, untai sel dinding telah disintesis, tetapi belum cross-linked.
Vankomisin mengakui dan mengikat kedua D-ala residu di ujung rantai peptida. Namun, pada bakteri resisten, residu D-ala lalu telah digantikan oleh vankomisin D-laktat, sehingga tidak dapat mengikat.
Dalam bakteri resisten, cross-link yang berhasil terbentuk. Namun, dalam non-bakteri resisten, vankomisin yang terikat pada rantai peptida mencegah mereka dari berinteraksi dengan baik dengan dinding sel silang enzim.
Dalam bakteri resisten, link lintas yang stabil terbentuk. Dalam bakteri sensitif, cross-link tidak dapat terbentuk dan dinding sel berantakan.
v Penggunaan Klinis
Indikasi
Vankomisin diindikasikan untuk pengobatan serius, infeksi yang mengancam jiwa oleh Gram-positif bakteri yang tidak responsif terhadap lain yang kurang beracun antibiotik. Secara khusus, vankomisin tidak boleh digunakan untuk mengobati methicillin-sensitive Staphylococcus aureus karena kalah dengan penisilin seperti nafcillin.
Munculnya peningkatan vankomisin-tahan enterococci telah menghasilkan dalam pengembangan pedoman untuk digunakan oleh Centers for Disease Control (CDC).
Pengendalian Infeksi Rumah Sakit Praktek Komite Penasehat. Pedoman ini membatasi penggunaan vankomisin dengan indikasi sebagai berikut:
Pengobatan infeksi serius yang disebabkan oleh organisme yang rentan resisten terhadap penisilin (methicillin-resistant Staphylococcus aureus dan multi-tahan Staphylococcus epidermidis (MRSE)) atau pada individu dengan alergi serius terhadap penisilin
Pengobatan kolitis pseudomembranosa yang disebabkan oleh bakteri Clostridium difficile, khususnya, dalam kasus-kasus kambuh atau di mana infeksi tidak responsif terhadap metronidazol pengobatan (untuk indikasi ini, vankomisin diberikan secara lisan, bukan melalui khas, rute IV).
Untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme gram positif pada pasien dengan alergi serius terhadap beta-laktam antimikroba.
Antibakteri profilaksis untuk endokarditis mengikuti prosedur tertentu dalam penisilin- hipersensitif individu yang berisiko tinggi.
Bedah profilaksis untuk prosedur besar yang melibatkan implantasi prostesis di lembaga-lembaga dengan tingkat tinggi MRSA atau MRSE.
Pada awal pengobatan sebagai antibiotik empiris untuk infeksi MRSA mungkin sambil menunggu identifikasi budaya organisme penyebab infeksi.
v Efek samping
Meskipun tingkat vankomisin biasanya dipantau, dalam upaya untuk mengurangi efek samping, nilai ini tidak bisa diperdebatkan. Peak dan melalui tingkat biasanya dipantau, dan untuk tujuan penelitian, daerah di bawah kurva ini juga kadang-kadang digunakan. Toksisitas paling dipantau dengan melihat nilai melalui.
Umum reaksi obat yang merugikan (≥ 1% pasien) yang berhubungan dengan IV vankomisin meliputi: nyeri lokal, yang mungkin berat dan / atau thrombophlebitis.
Kerusakan ginjal dan sidang adalah efek samping dari versi awal tidak murni vankomisin, dan ini adalah menonjol dalam uji klinis yang dilakukan di pertengahan 1950-an. Kemudian percobaan menggunakan bentuk murni dari vankomisin ditemukan bahwa nefrotoksisitas adalah efek samping jarang terjadi (0,1-1% dari pasien), tetapi ini dititikberatkan di hadapan aminoglikosida.
Efek samping yang jarang (<0,1% dari pasien) meliputi: anafilaksis, nekrolisis epidermal toksik, eritema multiforme, sindrom manusia merah, superinfeksi, trombositopenia, neutropenia, leukopenia, tinnitus, pusing dan / atau ototoxicity.
Baru-baru ini menekankan bahwa vankomisin dapat menginduksi trombosit-reaktif antibodi pada pasien, yang mengarah ke parah trombositopenia dan perdarahan dengan kemerahan pendarahan petekie, ekimosis, dan purpura basah.
v Dosis pertimbangan
intravena vs oral
Vankomisin harus diberikan secara intravena (IV) untuk terapi sistemik, karena tidak diserap dari usus. Ini adalah molekul hidrofilik besar yang partisi buruk di seluruh pencernaan mukosa. Satu-satunya indikasi untuk terapi vankomisin oral dalam pengobatan kolitis pseudomembranosa, di mana ia harus diberikan secara lisan untuk mencapai tempat infeksi di usus besar. Setelah pemberian oral, konsentrasi kotoran dari vankomisin adalah sekitar 500 mg / mL [23] (strain sensitif C. difficile memiliki konsentrasi hambat rata-rata ≤ 2 mg / mL [24]).
Vankomisin dihirup juga telah digunakan (off-label), melalui nebulizer, untuk pengobatan berbagai infeksi pada saluran pernapasan bagian atas dan bawah.
Sifat kaustik vankomisin membuat terapi IV menggunakan garis perifer risiko untuk thrombophlebitis. Idealnya, garis tengah, PICCs, atau port infus harus digunakan.
Vankomisin harus diberikan dalam larutan encer perlahan, selama setidaknya 60 menit (kecepatan maksimum 10 mg / menit untuk dosis> 500 mg). Hal ini disebabkan tingginya insiden rasa sakit dan thrombophlebitis dan untuk menghindari reaksi infus dikenal sebagai sindrom manusia merah atau sindrom leher merah. Sindrom ini, biasanya muncul dalam waktu 4-10 menit setelah dimulainya atau segera setelah selesainya infus, ditandai dengan menyiram dan / atau eritematosa ruam yang mempengaruhi wajah, leher, dan tubuh bagian atas. Temuan ini adalah karena non-spesifik sel mast degranulasi dan bukan IgE -reaksi alergi dimediasi. Kurang sering, hipotensi dan angioedema juga dapat terjadi. Gejala dapat diobati atau dicegah dengan antihistamin, termasuk diphenhydramine, dan kecil kemungkinannya untuk terjadi dengan infus lambat.
v pemantauan obat Terapi
Plasma pemantauan tingkat vankomisin diperlukan karena distribusi biexponential obat, hidrofilisitas menengah, dan potensi ototoxicity dan nephrotoxicity, terutama pada populasi dengan fungsi ginjal yang buruk dan / atau kecenderungan meningkat terhadap infeksi bakteri. Kegiatan Vankomisin dianggap tergantung waktu, yaitu, aktivitas antimikroba tergantung pada durasi bahwa konsentrasi serum obat melebihi konsentrasi hambat minimum (MIC) dari organisme target. Dengan demikian, tingkat puncak serum belum terbukti berkorelasi dengan keberhasilan atau toksisitas-memang pemantauan konsentrasi tidak diperlukan dalam kebanyakan kasus. Keadaan di mana obat pemantauan terapeutik (TDM) dijamin meliputi: pasien yang menerima terapi aminoglikosida bersamaan, pasien dengan (berpotensi) diubah farmakokinetik parameter, pasien hemodialisis, pasien diberikan perawatan dosis tinggi atau berkepanjangan, dan pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Dalam kasus tersebut, konsentrasi melalui diukur.
Sasaran rentang untuk konsentrasi serum vankomisin telah berubah selama bertahun-tahun. Awal penulis menyarankan tingkat puncak mg / L dan 30-40 tingkat endapan dari 5-10 mg / L, tetapi rekomendasi saat ini adalah bahwa tingkat puncak tidak perlu diukur dan bahwa tingkat endapan dari 10-15 atau 15-20 mg / L, tergantung pada sifat dari infeksi dan kebutuhan khusus pasien, mungkin cocok.
Resistensi intrinsik
Ada beberapa gram positif bakteri yang secara intrinsik tahan terhadap vankomisin: Leuconostoc dan Pediococcus. spesies, namun organisme ini penyebab yang jarang dari penyakit pada manusia Kebanyakan Lactobacillus spesies juga intrinsik resisten terhadap vankomisin (pengecualian adalah temuan dari strain beberapa (tetapi tidak semua) dari L. acidophilus).
Kebanyakan Gram-negatif bakteri secara intrinsik resisten terhadap vankomisin karena membran luar mereka kedap molekul glycopeptide besar.
semoga artikel ini Bermanfaat ! :)
-----------------------------------------------------------------
Komentar dari sahabat blogger, akan menajdi motivasiku untuk selalu berbagi !
